肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。筛查与早诊早治是降低所有人群肺癌死亡率的有效措施。近日，《柳叶刀》（THE LANCET）发表年度重磅综述，围绕肺癌筛查里程碑式临床试验、筛查获益人群的选择、肺结节患者的管理、筛查成本效益等展开详细阐述。
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截图来源：THE LANCET
肺癌筛查里程碑式研究：NLST
胸部X线（CXR）筛查是最早用于肺癌筛查的检查方式之一，但是20世纪70年代关于CXR±痰细胞学筛查的早期研究并未能证实该方法能降低肺癌特异性死亡的发生率。美国国立肺筛查试验（NLST）是首个采用随机对照试验设计的大规模筛查研究，也是首个取得阳性结果的筛查研究。在NLST中，共有26722例肺癌高风险受试者接受低剂量螺旋CT（LDCT）筛查，26732例肺癌高风险受试者接受CXR筛查。
该研究的结果证明，LDCT组肺癌检出率要高于CXR组（RR=1.13；95%CI=1.03~1.23）。与每年接受CXR筛查相比，接受LDCT筛查的受试者肺癌死亡率相对降低20%，全因死亡率降低6.7%，风险降低的绝对值为62例癌症相关死亡/10万人-年。总体而言，每用LDCT筛查320例肺癌高风险受试者，就可以预防1例肺癌相关死亡事件。
肺癌高风险因素有哪些？
目前普遍认为，肺癌高风险人群有必要接受肺癌筛查。需要指出的是，NLST研究中纳入的肺癌高风险人群标准为年龄55~74岁、有至少30包年（每天吸烟的包数×吸烟年数）的吸烟史（当前吸烟或戒烟时间在15年之内）。目前NLST中对于高风险人群的判断标准同样已经被应用于多个国家的肺癌筛查指南中（不同指南可能存在微小差异）。而美国预防服务工作组（USPSTF）则扩大了肺癌高风险人群的界定标准，覆盖了50~80岁、吸烟史至少20包年的人群。
那么从未吸烟的人群是否需要接受肺癌筛查呢？综述指出，全球至少有四分之一的肺癌患者在患病前从未吸烟。其中，南亚地区从不吸烟的女性肺癌患病率最高（83%罹患肺癌的女性从未吸烟），其次是东亚（61%），美国仅15%罹患肺癌的女性从未吸烟。
值得关注的是，一项针对亚洲筛查队列的分析研究显示，从不吸烟人群的肺癌发病率可能并不远低于吸烟人群。不过也有人提出，在从未吸烟的人群（如亚洲女性）中诊断出的肺癌相当大一部分可能与过度诊断有关（即相关结节并不会引起症状或死亡）。总体而言，除年龄、吸烟史外，肺癌筛查人群的选择还应考虑职业和环境风险因素，如氡、石棉、铬、砷和空气污染暴露。
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肺结节恶性进展的可能性
LDCT筛查造成的潜在生理/心理伤害主要与非特异性肺结节以及其他偶发疾病相关。此外，肺癌筛查也为评估慢性阻塞性肺病和心血管疾病提供了机会。目前针对筛查发现的肺结节的评估主要基于其大小、形态、位置以及随时间变化的程度。需要强调的是，结节的大小和生长快慢是其恶性程度最重要的预测因素。结节可以是实性结节、纯毛玻璃（或非实性）结节，或部分实性结节。其中，靠近胸膜的结节通常为良性，囊性空腔壁内或与囊性空腔接触的不规则结节可能为癌变结节。
通过筛查发现的许多结节可能会发生钙化，若钙化模式为中央型、弥散型、层状或爆米花样，则不需要进行额外评估；单纯毛玻璃样衰减的结节通常更有可能为原位腺癌；边界不规则、分叶状或毛刺状的结节比边界光滑的结节更可能发生恶变。此外，毛玻璃样病变若进展出实体结构也同样需谨慎对待，并应及时进行评估。
总体而言，LDCT相关筛查研究的数据显示，直径＜5 mm的结节整体恶变的可能性为0~1%；直径5 mm~10 mm的结节为6%~28%；直径11 mm~20 mm的结节为33%~64%；直径＞20 mm的结节为64%~82%。
筛查发现肺结节应该怎么办？
通过筛查发现肺结节的患者，需接受肺功能评估（如局部灌注扫描和/或肺负荷试验）。此外，这部分患者还需在风险分层（基于高龄、既往癌症史、吸烟持续时间和吸烟量、戒烟年数、合并慢性阻塞性肺病、石棉暴露等因素）的基础上进行癌变可能性评估以及手术风险评估。临床医师应选择合适的干预策略进行管理，如紧密监测、通过其他手段进一步诊断（如PET-CT）或直接进行手术。
若筛查发现受试者具有较高的患癌风险，如活检阳性、PET扫描阳性、随访CT显示结节生长，则这部分受试者有必要接受手术治疗，并通过手术可进一步诊断并明确治疗方案。通常而言手术风险取决于结节是否为恶性。若冷冻切片发现结节为良性，则受试者需要接受楔形切除（手术死亡率为0.5%）。如果手术发现结节为恶性，受试者将需要接受肺叶切除以及淋巴结清扫（手术死亡率约为1%~4%）。
LDCT筛查相关观察性研究以及随机对照研究的结果显示，LDCT筛查可检出许多无临床意义的结节（绝大多数都是良性的）。受试者可能需要对这些结节进行长期随访检测，而这可能造成长期焦虑以及过多的辐射暴露。因此，LDCT的成本效益特征也已经成为了目前的关注重点。综述指出，不同人群肺癌筛查的成本效益特征不同。此外，筛查纳入人群、筛查间隔、戒烟干预情况等的不同将对肺癌筛查的成本效益带来显著影响。未来个性化筛查间隔、风险分层策略的选择或能显著改善肺癌筛查的成本效益。
小 结
总体而言，目前LDCT已被证实是肺癌有效的筛查手段。NLST研究的结论提示LDCT筛查对于年龄55~74岁、有至少30年包的吸烟史（当前吸烟或戒烟时间在15年之内）的人群都是有益的。
综述强调，戒烟是降低肺癌相关死亡率最有效的干预措施，肺癌筛查为支持个体戒烟提供了许多机会。此外，人工智能技术（如影像学辅助诊断、影像重构技术等）以及生物标志物（如microRNA、癌症相关抗原、ctDNA、DNA甲基化、循环蛋白标志物等）等的前沿探索也有望为肺癌筛查带来新的有效手段。
参考资料
[1] Scott J Adams, et al. Lung cancer screening. THE LANCET, doi: 10.1016/S0140-6736(22)01694-4
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